自閉症スペクトラム障害の病因

1. 序論：「遺伝か環境か」という問いの再構築

1.1. 問いの解体

「発達障害、特に自閉症は、遺伝なのか、環境なのか」という問いは、この複雑な神経発達障害の原因を理解しようとする際の自然な出発点です。しかし、現代の科学的コンセンサスは、この二者択一の枠組みそのものが、自閉症スペクトラム障害（Autism Spectrum Disorder; ASD）の複雑な実態を捉えるには不十分であることを示しています。ASDの病因は、「遺伝か環境か」という単純な対立ではなく、多数の遺伝的要因と多様な環境要因が、発達の極めて重要な時期に複雑に相互作用することによって生じると考えられています 。したがって、本報告書の目的は、どちらか一方に軍配を上げることではなく、両者がどのように絡み合い、ASDという状態に至るのかを、最新の科学的知見に基づいて包括的に解明することにあります。

1.2. 多因子疾患モデル

ASDは、単一の原因によって引き起こされる疾患ではなく、「多因子疾患」として理解されています 。これは、ASDの発症が、単一の強力な遺伝子変異や単一の環境曝露によって決定されるのではなく、多くの異なる遺伝的リスク因子と環境的リスク因子が累積的に作用した結果、個人の神経発達が定型発達の軌道から逸脱することで生じるというモデルです。この多因子性が、ASDの症状や重症度が個人によって大きく異なる「スペクトラム（連続体）」としての性質の生物学的な基盤であると考えられています。ある人にとっては特定の遺伝的背景が主たる要因となり、別の人にとっては特定の周産期環境要因がより大きな役割を果たすかもしれません。しかし、ほとんどの場合、これらの要因が複数組み合わさって発症に至ると考えられています 。

1.3. 歴史的文脈と否定された理論

ASDの原因に関する理解は、時代とともに大きく変遷してきました。かつて、1960年代から70年代にかけては、「親の育て方が悪い」「愛情不足が原因である」といった「自閉症心因論」が主流でした 。この理論は、当事者の家族に計り知れない苦痛と不当な責任を負わせましたが、その後の数十年にわたる科学的研究によって完全に否定されました。現在の科学的コンセンサスは、ASDが親の育て方や心理的な問題に起因するものではなく、脳の構造的・機能的な違いに根差す生物学的な状態であるという点で一致しています 。この歴史的経緯を理解することは、ASDの原因を科学的かつ客観的に探求する上での重要な前提となります。

1.4. 本報告書の構成

本報告書は、ASDの病因に関する現在の科学的理解を体系的に提示します。まず第2章では、ASDの高い遺伝率を裏付ける強力な証拠と、その背景にある複雑な遺伝的構造について詳述します。第3章では、胎内環境から周産期合併症、化学物質への曝露に至るまで、ASDのリスクを高める可能性のある様々な環境要因を検証します。第4章では、これらの遺伝的要因と環境要因がどのように相互作用するのか、特にエピジェネティクスというメカニズムを介して、両者がどのように結びつくのかを解説します。第5章では、社会的に大きな影響を与えたものの科学的に完全に否定された「ワクチン原因説」を取り上げ、その経緯と科学的結論を明確に示します。最後に第6章で、これらの知見を統合し、ASDの多因子・不均一モデルに基づいた包括的な結論を提示します。

2. 自閉症スペクトラム障害の遺伝的構造

ASDの病因において、遺伝的要因が極めて重要な役割を果たすことは、数多くの研究によって一貫して示されています。ただし、その遺伝的背景は単純なものではなく、多様な遺伝子変異が複雑に関与するモザイク状の構造をしています。

2.1. 高い遺伝率を示す圧倒的な証拠

遺伝的要因の寄与度を評価する上で最も強力な証拠は、双生児研究から得られています。

2.1.1. 双生児研究という礎

双生児研究は、遺伝情報が100%同一である一卵性双生児と、約50%を共有する二卵性双生児の間で、ある特性の一致率（コンコーダンス率）を比較する手法です。もしある特性が遺伝的に強く影響されるならば、一卵性双生児の一致率は二卵性双生児よりも有意に高くなるはずです。ASDに関する双生児研究では、一貫してこのパターンが観察されています。一卵性双生児の一方がASDと診断された場合、もう一方もASDと診断される一致率は、研究によって差はありますが、70%から90%以上と非常に高いことが報告されています 。これは、ASDの発症に遺伝的要因が強く関与していることを示す、最も説得力のある証拠の一つです。

2.1.2. 家族・同胞研究

双生児研究の結果は、家族研究によっても裏付けられています。第一子がASDである場合、次に生まれる子がASDである確率（同胞再発率）は、一般人口におけるASDの有病率（約1-2%）と比較して有意に高く、約5%から20%程度とされています 。これは、家族内でASDに関連する遺伝的素因が共有されていることを示唆しています。

2.1.3. 遺伝率の定義

これらの研究から、ASDの「遺伝率」は64%から91%と非常に高いと推定されています 。ここで重要なのは、「遺伝率」という言葉の正確な意味です。遺伝率が90%であるということは、ある個人のASDの90%が遺伝で決まるという意味ではありません。そうではなく、集団全体で見たときに、ASDになりやすい人となりにくい人の「違い（分散）」の90%が、遺伝的な要因の違いによって説明できる、という意味です 。これは、個人の運命を決定づけるものではなく、集団レベルでのリスクのばらつきにおける遺伝子の寄与度を示す統計的な指標です。この高い遺伝率は、ASDの生物学的基盤を探求する上で、遺伝子研究が中心的な役割を担うべきであることを明確に示しています。

2.2. 遺伝的背景：複雑なモザイク

高い遺伝率にもかかわらず、ASDの原因となる単一の「自閉症遺伝子」は存在しません 。むしろ、ASDの遺伝的構造は、影響力の異なる様々なタイプの遺伝子変異が組み合わさった、複雑なモザイク画に例えられます。この遺伝的背景は、大きく分けて「影響の大きい稀な変異」と「影響の小さいありふれた変異」の二つに分類されます。

2.2.1. タイプ1：影響の大きい稀な変異（レアバリアント）

一部のASDは、単一または少数の遺伝子における、比較的稀ではあるものの、発症に強い影響を及ぼす変異によって引き起こされると考えられています。

• コピー数多型（Copy Number Variation; CNV）: これは、ゲノム上の比較的大きなDNA領域（数キロベースから数メガベース）が、欠失したり重複したりする変異です 。特定の領域のCNVは、ASDのリスクと強く関連することが知られています。例えば、15番染色体q11-13領域の重複や、16番染色体p11.2領域の欠失・重複は、ASDで高頻度に見つかるCNVの代表例です 。これらの領域には、脳の発達や機能に重要な役割を果たす遺伝子が多数含まれています。
• 一塩基多様体（Single Nucleotide Variation; SNV）: これは、DNA配列におけるたった一つの塩基が変化する変異です 。ほとんどのSNVは影響がありませんが、特定の遺伝子の重要な領域で起こる稀なSNVは、タンパク質の機能を大きく損ない、ASDの強いリスク因子となることがあります。特に、両親のゲノムには存在せず、子の生殖細胞形成の過程で新たに生じる「de novo（デノボ）変異」は、ASDの遺伝的要因として重要視されています 。
• SFARI Geneデータベースと高信頼度遺伝子: ASD関連遺伝子の研究を推進するために、サイモンズ財団自閉症研究イニシアチブ（SFARI）は、世界中の研究成果を集約した「SFARI Gene」という公開データベースを運営しています 。このデータベースでは、ASDとの関連性の証拠の強さに応じて遺伝子がスコア化されており、カテゴリー1（高信頼度）、カテゴリー2（強力な候補）などに分類されています 。2024年初頭の時点で、1000を超える遺伝子がASDとの関連でリストアップされていますが、特に信頼性が高いとされる遺伝子には、クロマチン制御因子のCHD8や、シナプスの足場タンパク質をコードするSHANK3などがあります 。

2.2.2. タイプ2：影響の小さいありふれた変異（コモンバリアント）

大多数のASD症例では、上記のような単一の強力な変異は見つかりません。これらの人々においては、一つ一つの影響は非常に小さいものの、何百、何千という多数のありふれた遺伝子変異（コモンバリアント）が組み合わさることによって、発症リスクが上昇するという「多因子遺伝（ポリジェニック）モデル」が有力視されています 。

• ポリジェニック・リスク: これは、個々人が持つ多数のコモンバリアントの組み合わせによって、ASDへの「なりやすさ（遺伝的脆弱性）」が決まるという考え方です。ゲノムワイド関連解析（GWAS）という手法を用いて、ASD群と対照群で頻度が異なるコモンバリアントが多数同定されています 。
• ポリジェニック・リスク・スコア（PRS）: GWASの結果を利用して、個人が持つリスク関連のコモンバリアントを合計し、遺伝的リスクを一つのスコアとして算出するのがPRSです。現在のところ、PRSはASDの診断と統計的に有意な関連を示しますが、その予測力はまだ限定的であり、ASDの遺伝的複雑性を反映しています 。

この二つの遺伝的要因の関係性を理解することは極めて重要です。現在、CNVや稀なSNVといった「タイプ1」の変異で原因が説明できるのは、ASD全体の約10-20%に過ぎないと推定されています 。これは一見すると、80%以上という高い遺伝率と矛盾するように思えるかもしれません。しかし、これは矛盾ではなく、ASDの遺伝的構造の核心を示す重要な事実です。この「失われた遺伝率（missing heritability）」と呼ばれるギャップは、残りの大部分の遺伝的リスクが、個別に特定することが困難な「タイプ2」のポリジェニックな要因、そしてそれらの遺伝的素因と環境要因との相互作用（後述）によって担われていることを強く示唆しています。つまり、遺伝的研究は「原因遺伝子が見つからない」のではなく、「原因が単一ではない」ことを明らかにしたのです。この理解は、なぜ環境要因の探求が不可欠であるかを示す論理的な架け橋となります。

2.3. 共通するテーマ：これらの遺伝子は何をしているのか？

驚くべきことに、多様なASDリスク遺伝子は、ランダムな機能を持つわけではありません。その多くは、脳の発達と機能に関わる、いくつかの特定の生物学的経路に収斂（しゅうれん）する傾向があります 。

• シナプス機能: 最も多くのリスク遺伝子が関与する経路の一つが、神経細胞間の接続部である「シナプス」の形成、機能維持、可塑性です。シナプスの足場を形成するSHANKファミリー遺伝子や、シナプス接着を担うNRXN（ニューレキシン）およびNLGN（ニューロリギン）ファミリー遺伝子の変異は、神経回路の適切な構築と情報伝達を妨げると考えられています 。
• 転写制御とクロマチンリモデリング: 脳が発達する過程で、どの遺伝子を、いつ、どこで、どれだけ発現させるか（オン・オフするか）を制御する仕組みも、ASDの病態に深く関わっています。最も信頼性の高いリスク遺伝子の一つであるCHD8は、DNAが巻き付くタンパク質（ヒストン）の構造を変化させる（クロマチンリモデリング）ことで、多数の遺伝子の発現を調節するマスターレギュレーターです 。
• タンパク質合成制御: シナプスでの情報伝達に応じて、局所的に必要なタンパク質を合成するプロセスも重要です。脆弱X症候群（ASDとの併存率が高い）の原因遺伝子であるFMR1や、結節性硬化症に関連するmTOR経路の遺伝子（PTEN, TSC1/2）は、このタンパク質合成の制御に関わっており、これらの異常はシナプス機能の不均衡につながると考えられています 。

表1：高信頼度自閉症スペクトラム障害リスク遺伝子（代表例）

遺伝子名	SFARI Gene カテゴリー	主な分子機能	関連する生物学的プロセス
CHD8	1	クロマチンリモデラー／転写調節因子	脳発達における遺伝子発現の制御
SHANK3	1	シナプス後肥厚部足場タンパク質	シナプスの構造安定化と機能維持
ADNP	1	転写調節因子	神経発達と機能の制御
SCN2A	1	電位依存性ナトリウムチャネル	神経細胞の興奮性制御
PTEN	1	mTOR経路制御因子	細胞増殖とタンパク質合成の制御

出典: SFARI Geneデータベースの分類に基づき、関連研究から情報を統合。

この表が示すように、異なる遺伝子が、最終的には「正常な神経回路の構築と維持」という共通の目標に影響を与えることで、ASDのリスクを高めていることがわかります。これは、ASDが単一の欠陥ではなく、脳の発達における重要なハブ機能の脆弱性から生じることを示唆しています。

3. 環境リスク要因と推定されるメカニズム

遺伝的素因がASDの強力な基盤である一方で、遺伝子だけでは発症の全てを説明できません。特に、脳が急速に発達する胎児期から乳幼児期にかけての環境は、遺伝的に脆弱性を持つ個人の発症リスクに大きな影響を与えると考えられています。この時期は「臨界期」とも呼ばれ、外部からの影響を特に受けやすいのです 。

3.1. 臨界期：周産期の影響

3.1.1. 母親の免疫活性化（Maternal Immune Activation; MIA）

最も強力な証拠が蓄積されている環境要因の一つが、妊娠中の母親の感染症です。特に、入院を要するような重度の感染症や発熱は、生まれてくる子のASDリスクを有意に高めることが、複数の大規模な疫学研究やメタアナリシスによって一貫して示されています 。

重要なのは、リスクの本体は病原体そのものではなく、それに応答して母親の体内で産生される炎症性サイトカイン（免疫情報を伝達するタンパク質）の過剰な放出、すなわち「免疫の活性化」であると考えられている点です 。これらのサイトカインが胎盤を通過し、発達中の胎児の脳の免疫環境を変化させ、神経回路の形成に影響を及ぼすというメカニズムが提唱されています。研究によっては、感染の時期（妊娠中期や後期のリスクがより高い可能性）や病原体の種類（細菌感染症の方がウイルス感染症よりも関連が強い可能性）といった、より詳細な関連性も報告されています 。

3.1.2. 親の要因と周産期合併症

• 親の高齢: 父親・母親ともに、出産時の年齢が高いこと（高齢出産）は、子のASDリスク上昇と関連することが広く報告されています 。特に父親の高齢化は、精子が作られる際の細胞分裂の回数が多いため、de novo変異（新生突然変異）が蓄積しやすく、これがリスクの一因と考えられています。
• 周産期合併症: 早産（在胎37週未満）や低出生体重児、出産時の仮死（低酸素状態）といった周産期の合併症も、ASDのリスク因子として知られています 。これらの合併症は、それ自体が脳に直接的なストレスを与えるとともに、発達上の脆弱性のマーカーである可能性も考えられます。

3.1.3. 母親の代謝健康と栄養

母親の妊娠中の健康状態も、胎児の脳発達に影響を与える可能性があります。母親の肥満や妊娠糖尿病といった代謝性の状態が、子のASDリスクと関連することが示唆されています 。また、栄養面では、妊娠前後の葉酸摂取が子の神経管閉鎖障害のリスクを低減することが知られていますが、同様にASDリスクを低減する可能性も指摘されています。逆に、特定の栄養素の不足、例えば必須脂肪酸であるDHAやアラキドン酸を含まない粉ミルクで育った場合にASDリスクが高まる可能性を示唆する研究も存在します 。

3.2. 環境中の化学物質および毒物への曝露

この分野の研究は複雑で、因果関係の特定は困難を伴いますが、いくつかの化学物質については胎児期・乳幼児期の曝露とASDリスクとの関連が指摘されています 。

• 農薬: 特に有機リン系農薬への胎児期曝露は、ASDリスクとの関連が複数の研究で報告されています。これらの化学物質は神経毒として知られ、神経伝達物質の正常な機能を阻害する可能性があります 。
• 大気汚染: 自動車の排気ガスなどに含まれる微小粒子状物質（PM2.5など）への胎児期曝露と、子のASDリスクとの間に関連があることを示す証拠が増えつつあります 。
• 医薬品: 胎児期の特定の医薬品への曝露は、明確なリスク因子として確立されています。その最も代表的な例が、抗てんかん薬として用いられるバルプロ酸で、妊娠中に服用した場合、子のASDリスクが著しく上昇することが知られています 。
• その他の化学物質: その他、水銀や鉛といった重金属、内分泌かく乱物質（フタル酸エステルなど）についても研究が進められていますが、関連性についてはまだ議論が続いています 。

これらの環境要因を個別に見ていくと、多種多様で無関係に見えるかもしれません。しかし、生物学的なレベルで考えると、これらの異なる要因が、発達中の脳においていくつかの共通した病理学的経路を活性化させる可能性が浮かび上がってきます。例えば、母親の免疫活性化（MIA）、低酸素状態、そして多くの環境化学物質への曝露は、いずれも脳内での「神経炎症」や「酸化ストレス」の亢進、そして細胞のエネルギー工場である「ミトコンドリアの機能不全」を引き起こすことが知られています 。

これは、ASDの病因における「共通経路仮説」を支持します。つまり、異なる種類の環境的ストレスが、最終的には脳細胞における共通のダメージ経路を活性化させ、神経発達の障害という類似した結果をもたらすのではないか、という考え方です。この視点は、一見ランダムに見えるリスクファクターのリストを、生物学的に一貫したメカニズムとして理解するための重要な枠組みを提供します。

表2：ASDの主要な環境リスク要因の概要

リスク要因	関連リスクの増加（メタアナリシスの例）	推定される生物学的メカニズム
母親の感染症（入院を要する）	オッズ比 約1.30	母親の免疫活性化（MIA）による胎児の神経免疫環境の変化
父親の高齢（例：40歳以上 vs. 30歳未満）	相対リスク 約2.0倍以上	父方生殖細胞系列におけるde novo変異率の増加
胎児期のバルプロ酸曝露	有意なリスク増加	ヒストン脱アセチル化酵素の阻害による遺伝子発現の変化
胎児期の高濃度PM2.5曝露	オッズ比 約1.64	胎児の脳における神経炎症および酸化ストレスの亢進
早産（在胎37週未満）	リスク上昇	発達上の脆弱性や周産期ストレスの一般的なマーカー

出典: 各リスク要因に関する代表的な疫学研究およびメタアナリシスの結果を統合。リスク値は研究デザインや対象集団により異なるため、あくまで一例。

この表は、環境要因が単なる統計的な相関ではなく、それぞれに生物学的な妥当性を持つメカニズムが想定されていることを示しています。そして、これらのメカニズムの多くが、遺伝的要因によって影響を受ける神経発達経路と交差する点が、次のセクションで議論する遺伝子と環境の相互作用の鍵となります。

4. 要因の収斂：遺伝子・環境相互作用（GxE）とエピジェネティクス

これまでの章で、ASDの病因に遺伝的要因と環境要因の両方が深く関与していることを見てきました。しかし、最も重要なのは、これらが独立して作用するのではなく、互いに影響を及ぼし合う「相互作用」を通じてリスクを高めるという点です。この遺伝子・環境相互作用（Gene-Environment Interaction; GxE）という概念が、「遺伝か環境か」という二元論を乗り越え、ASDの複雑な病因を理解するための鍵となります。

4.1. GxEモデル：相加的なリスクを超えて

遺伝子・環境相互作用とは、特定の遺伝的素因を持つ個人が特定の環境要因に曝露された場合に、それぞれの要因が独立して作用する場合の単純な合計（相加効果）よりも、はるかに大きな影響が現れる現象を指します 。

この概念は、身近な例えで理解することができます。遺伝的リスクを「乾いた薪」、環境リスクを「火のついたマッチ」と考えてみましょう。湿った薪（遺伝的リスクが低い）にマッチを近づけても、簡単には火はつきません。一方で、乾いた薪（遺伝的リスクが高い）があっても、火の気（環境リスク）がなければ火事にはなりません。しかし、乾いた薪にマッチの火が近づけられたとき、初めて大きな炎が燃え上がります。これこそが相互作用です。

このモデルは、ASDに関する二つの重要な事実を巧みに説明します。第一に、なぜASDのリスクを高める環境要因（例：母親の感染症）に曝露されても、ほとんどの人はASDを発症しないのか。それは、多くの人がリスクを緩衝できる遺伝的背景を持っている（湿った薪である）からです。第二に、なぜ一卵性双生児でもASDの一致率が100%ではないのか。それは、たとえ遺伝的素因が同一（同じ乾き具合の薪）であっても、子宮内環境の違いや出生後のわずかな環境要因の差（マッチの火が届くか否か）によって、発症の有無が分かれる可能性があるからです。

このように、GxEモデルは、ASDが約80%という高い遺伝率を持ちながらも、非遺伝的な環境要因が発症の引き金として決定的に重要であるという、一見矛盾した状況を合理的に説明します。高い遺伝率とは、ASDそのものの遺伝ではなく、環境要因に対する「脆弱性」の遺伝を意味しているのです。

4.2. エピジェネティクス：生物学的な架け橋

では、環境は具体的にどのようにして遺伝子の働きに影響を与えるのでしょうか。その生物学的なメカニズムの中心にあるのが「エピジェネティクス」です 。

エピジェネティクスとは、DNAの塩基配列そのものを変えることなく、遺伝子のオン・オフを制御する後天的な化学修飾の仕組みを指します。「遺伝子のボリューム調整ダイヤル」と表現されることもあります。最もよく研究されているエピジェネティックな修飾には、DNAにメチル基という化学物質が付着する「DNAメチル化」があります 。

この仕組みの重要性は、環境要因がエピジェネティックな変化を引き起こし、それによって脳の発達に重要なASDリスク遺伝子の発現を変化させうる点にあります 。例えば、妊娠中の母親の栄養状態、ストレス、あるいは化学物質への曝露といった環境要因が、胎児のゲノムにエピジェネティックな「刻印」を残し、特定の遺伝子の発現パターンを長期的に変化させる可能性があります。これは、「環境（nurture）」が「遺伝（nature）」の働き方を直接的に書き換える、具体的な生物学的経路を提供するものです。実際に、ASD当事者の死後脳組織では、健常対照群と比較して、特にシナプス機能や免疫応答に関連する遺伝子領域でDNAメチル化のパターンが変化していることが報告されており、エピジェネティクスがASDの病態に関与していることを強く示唆しています 。

4.3. 新たな証拠とモデル

GxE研究の最前線では、さらに洗練されたモデルが提唱されています。

• 「ツーヒット」仮説: これは、遺伝的な脆弱性（第一のヒット）を持つ個人が、胎児期に環境的なストレス（第二のヒット）に曝露されることで、ASDに至る病理的なカスケードが始動するという考え方です。
• 母親の遺伝的背景の介在: 近年の研究では、一部の環境リスクが母親自身の遺伝的背景と関連している可能性が指摘されています。例えば、ASDと一部の遺伝的背景を共有する自己免疫疾患を持つ母親は、妊娠中に重度の感染症にかかりやすいかもしれません。この場合、子のASDリスク上昇が、感染という「環境」によるものなのか、母親から受け継いだ「遺伝」によるものなのか、あるいはその両方なのかを単純に切り分けることは困難になります 。これは、遺伝と環境が単純な原因と結果の関係ではなく、より複雑に絡み合っていることを示しています。
• オムニジェニック・モデル: ASDのような複雑な特性では、関連組織で発現するほぼ全ての遺伝子がリスクに寄与するという、より進んだ「オムニジェニック・モデル」も提唱されています。このモデルでは、疾患に直接関わる少数の「コア遺伝子」と、それらを調節する膨大な数の「周辺遺伝子」が存在し、環境要因はこの広範で相互接続された遺伝子ネットワーク全体に影響を及ぼす可能性があると考えられています 。

これらのモデルは、ASDの病因解明が、遺伝子と環境を個別に研究する段階から、両者の動的な相互作用をシステムとして理解する新たなステージへと移行していることを示しています。

5. 重大な誤解への対処：否定されたワクチン自閉症仮説

ASDの原因を探る上で、科学的に完全に否定されたにもかかわらず、社会に根強く残る一つの仮説に言及することは、専門的な報告書としての責任を果たす上で不可欠です。それは、MMR（麻疹・おたふくかぜ・風疹混合）ワクチンがASDを引き起こすという説です。このセクションでは、この仮説の起源、それを否定する圧倒的な科学的証拠、そして最終的に不正行為として結論づけられた経緯を詳述します。

5.1. 公衆衛生危機の始まり

この混乱の発端は、1998年に英国の医師アンドリュー・ウェイクフィールドらが医学雑誌『ランセット』に発表した一本の論文でした 。この論文は、12人の子どもたちの症例報告に基づき、MMRワクチン接種後に、特異的な腸疾患と発達退行（ASDを含む）が関連している可能性を示唆するものでした。しかし、この研究は発表直後から、科学界から多くの methodological（方法論的）な欠陥を指摘されていました。具体的には、症例数がわずか12名と極端に少ないこと、対照群（ワクチンを接種していない比較対象グループ）が存在しないこと、そして結論が憶測に基づいていることなどです 。

5.2. 科学的証拠の圧倒的な重み

ウェイクフィールド論文の発表後、その主張を検証するために、世界中で大規模かつ厳密な疫学研究が数多く実施されました。これらの研究は、合計で数百万人の子どもたちを対象とし、異なる国、異なる研究者グループによって行われましたが、その結論は一貫していました。MMRワクチン、ワクチンに含まれていた保存料チメロサール、あるいはワクチンの接種本数のいずれも、ASDの発症リスクとは何ら関連がないことが、繰り返し、かつ決定的に証明されたのです 。

では、なぜ多くの親が関連を疑ったのでしょうか。その根底には、「時間的な前後関係」を「因果関係」と誤認してしまう論理的な誤りがあります。MMRワクチンの定期接種が行われる時期（日本では1歳代）は、ASDの特性が明らかになり始める時期と偶然にも重なります。そのため、ワクチン接種後にASDの診断がなされるケースが生じるのは統計的に当然のことであり、両者の間に因果関係があることを意味するものではありません 。これは、朝にカラスが鳴いた後に雨が降ったからといって、カラスが雨を降らせたことにはならないのと同じ論理です。

5.3. 不正の解剖学：撤回と影響

この問題は、単なる方法論的な欠陥にとどまりませんでした。その後のジャーナリストによる調査や英国医事委員会による審問の結果、ウェイクフィールドらの研究が意図的な「研究不正（フラウド）」に基づいていたことが白日の下に晒されたのです。明らかになった不正行為には、以下のようなものが含まれます。

• データの捏造・改ざん: 12人の子どものカルテ情報を意図的に改ざんし、発達上の問題がなかった子どもを問題があったかのように記載したり、症状が現れた時期をワクチン接種直後に見えるように操作したりしていました 。
• 被験者選択の偏り: 研究対象となった子どもたちは、無作為に選ばれたのではなく、反ワクチン運動家を通じて集められていました 。
• 開示されなかった利益相反: ウェイクフィールド氏は、ワクチン製造会社を相手取った訴訟を準備していた弁護士から多額の資金提供を受けていたこと、さらに自身が競合する単独麻疹ワクチンの特許を申請していたことを隠していました 。

これらの重大な不正行為が明らかになった結果、『ランセット』誌は2010年、医学研究における不正行為や捏造が証明された場合にのみ行われる極めて異例の措置として、この論文を完全に「撤回」しました 。さらに、ウェイクフィールド氏は、重大な倫理違反と研究不正を理由に、英国の医師免許を剥奪されました 。

この一件は、単なる学術的な問題ではありませんでした。この誤った情報によって引き起こされたワクチンへの不安は、世界中でワクチン接種率の低下を招き、本来予防可能であったはずの麻疹の流行を引き起こすなど、公衆衛生に深刻な実害をもたらしました 。この事例は、科学的根拠に基づかない情報が社会に与える影響の大きさと、一つの欠陥だらけの研究と、何十もの厳密な研究から得られる圧倒的な証拠とを区別する科学的リテラシーの重要性を、私たちに教えています。

6. 結論：ASDの統一的・不均一性モデル

本報告書では、自閉症スペクトラム障害（ASD）の病因に関する広範な科学的知見を検証してきました。その結果を統合すると、ASDは「遺伝か環境か」という単純な二元論では決して説明できない、複雑で多層的な起源を持つ神経発達障害であることが明らかになります。

6.1. 証拠の統合

現代科学が示すASDの病因モデルの核心は、以下の点に集約されます。ASDは、主として脳の発達が極めて活発な胎児期から乳幼児期にかけて、強力な遺伝的素因（脆弱性）と、様々な環境リスク要因との複雑な相互作用によって生じます。遺伝的要因は発症の最も強力な基盤を形成しますが、それが直接的にASDを引き起こすわけではありません。むしろ、環境からの様々な刺激やストレスに対して、神経系がどのように応答し、発達していくかの「土台」を規定します。そして、この遺伝的に規定された土台の上に、母親の免疫活性化、周産期合併症、特定の化学物質への曝露といった環境要因が作用することで、神経発達の軌道が定型発達のそれから逸脱し、ASDの特性として現れるのです。

6.2. 不均一性の説明

この「多因子・遺伝子環境相互作用モデル」は、ASDがなぜこれほどまでに多様な「スペクトラム」として現れるのかを説明するための、最も有力な理論的枠組みです。個々人が持つ遺伝的リスクの組み合わせ（何千ものコモンバリアントの組み合わせや、特定のレアバリアントの有無）は一人ひとり異なり、また、生涯で経験する環境要因も千差万別です。これらの異なる遺伝的背景と環境的要因の組み合わせが、無数の異なる発達経路を生み出します。その結果として、ASDを持つ人々の間に見られる、認知能力、言語能力、感覚特性、併存する状態など、広範な強みと困難さの不均一性（ヘテロジェナイエティ）が生じると考えられます。

6.3. 原因から理解へ

ASDの生物学的基盤を理解することは、単なる学術的探求にとどまりません。それは、ASDという状態を取り巻く社会的な見方を変える力を持っています。原因が脳の生物学的な発達の違いにあることを知ることは、かつてのような親や本人を責める不当な「スティグマ」から私たちを解放し、科学的根拠に基づいた「理解」と「支援」へと導きます。この知識は、個々の生物学的・発達的特性に基づいた、より効果的で個別化された療育や介入を開発するための不可欠な土台となります。

6.4. 今後の展望

ASD研究の未来は、この複雑な病因モデルをさらに詳細に解明することに向けられています。具体的には、どの遺伝的背景がどの環境要因に特に脆弱であるかといった、特定の遺伝子・環境相互作用の同定、脳内の免疫細胞であるミクログリアなどが病態において果たす役割の解明 、そして、これらの複雑な病因の理解を、ASDを持つ人々とその家族の生活の質を向上させるための具体的な診断法、予防法、治療法の開発へとつなげていくことが、今後の大きな課題であり、希望でもあります。

引用文献

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